בתקופת השואה, אף שפרנקל יכול היה לעזוב את וינה ולהגר לארצות הברית לאחר שקיבל אשרת כניסה אליה, הוא בחר להשאר שם ולגונן על הוריו, בתוקף תפקידו כראש המחלקה לנאורולוגיה בבית החולים היהודי. בספרו "השאיפה למשמעות" (עמ' 72) הוא מספר שלאחר היסוסים רבים מה שחיזק אותו לקבל את ההחלטה הרת הגורל לא להותיר את הוריו מאחוריו, היה שבר שיש של עשרת הדיברות, שאביו מצא בבוקר שקיבל את האשרה, במקומו של בית הכנסת שנשרף, שבו חרוטה האות המסמלת את הדיבר של כיבוד הורים.
מאוחר יותר נשלח פראנקל על ידי הנאצים, בשל יהדותו, לגטו טרייזנשטט ומאוחר יותר למחנה ההשמדה אושוויץ. בטרייזינשטט הוא עבד כרופא כללי במרפאה, עד שהבחינו בכישוריו בפסיכותרפיה והוא התבקש להקים יחידה מיוחדת, על מנת לעזור למגיעים חדשים להתגבר על ההלם הראשוני. מאוחר יותר הקים יחידה בכדי למנוע מקרי התאבדות בקרב האסירים.
בספרו 'האדם מחפש משמעות' (שנמכר בלמעלה משני מיליון עותקים) מספר פראנקל כי כדי לשמור על שפיותו האישית בתנאים הקשים, היה צועד לעיתים מחוץ למרפאתו ונותן הרצאה לקהל דמיוני על "החוויות הפסיכותרפיות במחנות ריכוז". לטענתו בני האדם הם חופשיים בבסיסם, ועל אף שהנאצים יכלו לשלוט בגופו הם לא יכלו לשלוט בנפשו, שאת החופש שלה הם לא יכלו לשלול ממנו.
פראנקל שרד את השואה, אך כמעט כל משפחתו, פרט לאחותו, הושמדה. דרך סיבלו במחנות הריכוז וההשמדה הוא הגיע למסקנה כי כל אחד זקוק ליעד מרכזי בחיים, מציאת משמעות לחייו, בכדי להתגבר על טראומות ומצבים קשים. בספרו אומר פראנקל, כי בתוך הגבולות הצרים של מחנות ההשמדה יצא לו לפגוש רק שני סוגים של אנשים: אנשים הגונים ושאינם הגונים.
פראנקל הציע כי כנגד פסל החירות בניו יורק יש לבנות פסל נגדי, "פסל האחריות" בחוף המערבי.
בספרו 'האל הלא מודע' טוען פראנקל כי בכל אדם ישנה דתיות חבויה, לא מודעת, המבקשת לפרוץ החוצה.